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【一致性评价】国产仿制药一致性评价政策全解读

1.背景

仿制药是一项巨大的社会公共财富,与原研药相比价格较低,具有提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护更广大公众健康等良好的经济效益和社会效益。无论欧美制药发达国家,还是亚洲的一些新兴市场国家,仿制药均是药品消费的主流。

目前我国药品批准文号有17万多个,其中化学药品批准文号约12万,绝大多数为仿制药。基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度,仿制药的医药学研究基础比较薄弱,早期对仿制药的审评标准也不够严格,导致我国的仿制药质量参差不齐,甚至一些企业的仿制药产品与原研药相比,质量和疗效得不到有效保障。开展仿制药质量一致性评价,全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》的重要任务,是持续提高药品质量的有效手段,对提升制药行业整体水平,保障公众用药安全具有重要意义。为此,国家食品药品监督管理局于20130216日公告“关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知(国食药监注[2013]34号)”,决定对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药,分期分批进行质量一致性评价,这意味着我国仿制药一致性评价工作的战火已经正式点燃。

[2013]34号文件之后,国家药监部门陆续出台了系列相关文件,但总是显得雷声大雨点小,该项工作进展非常缓慢,在众多制药企业看来依然理不清思路,感觉无从下手。直至20160206日,国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,震憾了整个医药行业,发文机构由原先的药监总局提升到国务院办公厅,2018年底完成的大限未改,标志着我国仿制药一致性评价工作的战斗进入了攻坚阶段,且势在必行。

现对系列相关文件进行整理,逐篇浅谈,与医药的同仁们一起分享个人拙见。


2.文件的回顾

2.1 关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知

国家药品安全“十二五”规划要求全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药,分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成,未通过质量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求,将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究,作为申报再注册的依据。通过仿制药质量一致性评价,淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种,促进我国仿制药整体水平提升,使2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准生产的仿制药中,国家基本药物和临床常用药品质量达到国际先进水平。

思考:2012年印发的通知,名字为“质量一致性评价”,期限为2015年完成。可见监管高层最初认为仿制药与原研药存在一定的差距,主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上,该项工作的重点在于药学研究,体外多种介质中的溶出曲线相似情况仍重中之重。


2.2 关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知

为落实国家药品安全“十二五”规划,SFDA决定对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药,分期分批进行质量一致性评价,并制定了《仿制药质量一致性评价工作方案》,明确了质量一致性评价的工作目标、原则、内容和程序,对工作进行了总体部署。

SFDA成立仿制药质量一致性评价工作办公室(设在中检院),负责仿制药质量一致性评价工作的具体实施。工作办公室确定每年度拟开展评价的品种和负责评价方法研究的机构;确定拟评价品种的参比制剂;承担任务的机构(主要为各级药检所)拟定各品种质量一致性体外评价方法和标准;药品生产企业应按照公布的评价方法、标准及有关技术指导原则全面深入开展与参比制剂的对比研究,完成评估后将研究资料报所在地省级药监部门。省级药监部门收到药品生产企业质量一致性评价研究资料后,应根据核准的/申报的工艺组织生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送指定的药检机构进行复核检验。省级药监部门收到药检机构复核结果后,将研究资料、现场检查及检验报告一并报工作办公室。工作办公室收到研究资料后,组织专家委员会进行审查。经审查符合要求的,报SFDA批准,由SFDA对外公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。

思考:SFDA 34号文件的要求基本上来源于国家药品安全“十二五”规划,并进行详细的部署,其中有3个方面需要重点关注:

1.《工作方案》明确评价对象是2007年10月1日前批准的、对在国内外上市药品进行仿制的化学药品。评价品种的范畴不仅包含了《药品注册管理办法》(局令第28号)(2007-07-10)之前批准上市的“已有国家药品标准的中国仿”,还包括“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的中国新”。而很类老3类、及老老二类新药,在经过多年的品牌积累,现已成为企业的重点品种,甚至是企业赖于生存的产品。这些品种在当年申报时已进行过验证性临床、及人体药代动力学试验,但毕竟“当年仿制药的医药学研究基础比较薄弱,对仿制药的审评标准也不够严格”,故企业也不得有过多的抱怨心态,也不得存在过多的侥幸心理,应与SFDA保持高度的一致,深刻的领会工作精神,尽早的对自己的品种文号进行一次全面的评估,尽快启动一致性评价工作,想方设法的保住企业赖于生存的产品。

2.监管高层仍认为质量一致性评价的工作重点在于药学研究方面,故工作办公室设在中检院,提倡尽量选择体外方法进行评价,对体外评价不能满足一致性评价要求的,应增加生物等效性试验。与谢沐风老师思念基本一致,谢老师的观点:“在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致”VS“采用小伙子作为受试者的BE试验”。无论是科学性(仿制制剂品质趋近原研制剂的程度)、杜绝造假、费用支出、开展方便程度、未来质量监控等诸多方面,前者均胜于后者。

3.参比制剂、体外评价方法和标准由监管方主导,企业依据监管方公布的要求开展研究。


2.3 关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知

根据国食药监注[2013]34号文件要求,SFDA办公厅将75个拟定评价品种的研究任务分解给36个省市药检所,并要求2012年试点品种于2013年7月31日前上报;其余品种于2013年9月30日前上报。

思考因受多重因素影响,一致性体外评价方法的研究进展并不顺利,在已对外公布的75个品种中,尚未有品种已正式公布确定一致性体外评价的方法,仅有5个品种进行征求溶出曲线一致性评价方法意见。结果证明这种玩法行不通,早期的压力均在各相关药检所,在时间大限越来越近,监管方一定会换一种游戏规则。



2.4 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见

2015年8月9日,国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号),要求加快仿制药质量一致性评价,力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。提高药品审批标准,将药品分为新药和仿制药,将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性,将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。

思考:国发[2015]44号文件对药品医疗器械审评审批制度的改革进行全面的部署,再次强调提高仿制药质量,力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。该文件同时要求对新药、仿制药的分类进行调整,为后期化学药品注册分类法规出台进行铺垫。


2.5关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定

自2015年12月1日起,化学药生物等效性试验由审批制改为备案管理。已在境内上市,需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品,应当进行BE试验备案。参比制剂为原研药或国际公认的仿制药。

思考:行业多年来一直呼吁“国内已上市的仿制药注册申请,应由二报二批改为一报一批”,现终于有迈出关键的一步,“由二报二批改为一备一报一批”。一个BE试验批件等了5~10年,没有理由不把它做等效的现状有望彻底改变。化学药BE试验由审批制改为备案管理,优化了审批程序、提高审评效率。在2018年底的时间大限不变情况下,能够采取备案后直接开展BE试验,节约下来的时间对于一致性评价的药品来说,就相当于获得生命抢救时间。

然而理想是丰满的,现实却是骨感!主要原因有:①经过722惨案后,很多临床试验机构对承接临床试验的积极性不高,宁可多一事不如少一事,特别是针对被核查的重点--BE试验存在抵抗意识。②少数继续承接临床试验的机构,收费却几十倍的增长,充分证明“物以稀为贵”的道理。价格可以一夜间增长,但研究的标准却不能一夜间得以提高。③CFDA为解决注册申报积压问题,采用立卷审查制度,申报临床试验重点关注临床试验的安全性,估计约4000件申报项目通过立卷审查,取临床试验批件。因此,BE试验存大巨大的市场,尽管有利好的政策支持,但僧多粥少,抢得优质BE资源者得未来。


2.6 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见

2016年2月6日,国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作作出部署。① 明确评价对象和时限:化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价。国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应在2018年底前完成一致性评价,其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种,应在2021年底前完成一致性评价;愈期未完成的,不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册。②确定参比制剂遴选原则:参比制剂原则上首选原研药品,也可以选用国际公认的同种药品。药品生产企业可自行选择参比制剂,报CFDA备案;CFDA在规定期限内未提出异议的,即可开展相关研究工作。③ 合理选用评价方法:药品生产企业原则上应采用体内BE试验的方法进行一致性评价。符合豁免BE试验原则的品种,允许采用体外溶出度试验的方法进行一致性评价。无参比制剂的,由药品生产企业进行临床有效性试验。④ 落实企业主体责任:药品生产企业是一致性评价工作的主体,应主动选购参比制剂开展相关研究,确保药品质量和疗效与参比制剂一致。

思考:相比于CFDA的征求意见稿,国办发[2016]8号文进行了多处修订。

首先,要求在“化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价”,是历次文件中需进行评价的对象最明确、范畴最广的。在既往的注册法规中,化学仿制药的注册分类及定义都基本相同,说明“新的注册分类文件”也即将出台。

另外征求意见稿要求“届时没有通过评价的,注销药品批准文号”;8号文修正为“逾期未完成的,不予再注册”。这句话的区别我们需要重点关注到两点:① 现有的药品批准文号都是药品生产企业之前依法获准的无形资产,现有关部门采用行政手段强行注销,显然是不合法理;但是未达到再注册的条件,不予再注册是依法处理的结果。②“通过”与“完成”,存在天壤之别,也展现了领导层的大智慧。“通过”一般指的是药品生产企业在完成一致性评价研究工作后,将研究资料报到CFDA,并通过CFDA的审评审批。而“完成”的含义更为广泛,可以是指药品生产企业完成一致性评价的研究工作并进行申报;也可以指CFDA完成了审评审批。这个含义的最终解释权在官方,但依据当前的形势,我认为应是第一种含义。

其次,从“SFDA关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知”起,到“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”;从开始“提倡尽量选择体外方法进行评价,对体外评价不能满足一致性评价要求的,应增加BE试验”;过渡到“原则上企业应采用体内BE试验的方法进行评价,允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种,以后还应当采取体内BE试验的方法进行后续评价(征求意见稿)”;最终确定在“药品生产企业原则上应采用体内BE试验的方法进行一致性评价”。历经3年,监管高层的思路与认识也一直在不断的成熟,从最初的“体外溶出曲线”评价,到最终的“体内BE试验”,研究工作的方向发生质的变化。本人猜想,最终的评价主体也会相应的变化,应由中检院调整至中检院+CDE。

再次:强调落实企业主体责任。应主动选购参比制剂开展相关研究,确保药品质量和疗效与参比制剂一致。这种玩法,彻底的释放药检所压力,而做为一致性评价的责任主体--药品生产企业,现应该彻底的醒悟,立刻的行动,别在幻想着监管方会明确的告诉:你这品种的参比是啥,你的曲线是怎么整,你按着选购,照着做就行了。

总之:国办发[2016]8号文再次吹响了一致性评价的号声,标志着我国仿制药一致性评价工作的战斗进入了攻坚阶段,由国务院办公厅发文,表明国家势在必行的势态。


2.7 关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告

2015年8月9日,国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,明确调整药品注册分类。2015年11月4日,第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》,同意国务院组织开展药品注册分类改革。2016年3月4日,CFDA发布《化学药品注册分类改革工作方案》的公告(2016年第51号),对化学药品注册分类类别进行调整。

思考:新注册分类中,仿制药是指仿制已上市原研药品的药品,分为两类,一是仿制境外已上市的境内未上市原研药品,二是仿制境内已上市原研药品。仿制药为具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂,要求与原研药品的质量和疗效一致。原研药品指境内外首个获准上市,且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

把新的注册分类结合国办发[2016]8号文件一并学习,可以进一步明确仿制药质量和疗效一致性评价的对象,即2016年3月4日(化学药品新注册分类实施)前批准上市的仿制药(含仿制境外上市但境内未上市的老3类),凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价。

从新注册分类看,改良型新药需具有明显临床优势,以后技术开发中的“中国特色改”之路基本被堵死。在仿制药开发方面,如果已上市药品的原研药品无法追溯或者原研药品已经撤市的,建议不再申请仿制;如坚持提出仿制药申请,原则上不能以仿制药的技术要求予以批准,应按照新药的要求开展相关研究。以这种要求来对拟开展的仿制药一致性评价的品种进行评估,很多“中国特色改”的品种难于通过一致性评价。而在中国特定的环境下,这类具有特色的品种经过企业多年的培育,往往现已成为企业的重点品种,企业需要高度的重视。

对于仿制境外上市但境内未上市原研药品的仿制药(新3类)注册申请,要求应与原研药进行生物等效性研究并按国际通行技术要求开展临床试验,但取消了监测期。业内很多老师认为这类药不再具有投资的价值,可能会花了大代价做完临床,却没有监测期的保护,刚上市就被其他企业进行仿制。但也有另外一种观点,依据新分类的规定,不论是否有仿制药获准上市,只要原研药品未在境内上市,均需按照注册分类3进行申报,均应与境外的原研药品开展质量和疗效一致性的研究工作。如此看来,早获得上市仍是赢家!


2.8 公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见

201638日,CFDA办公厅公开征求研制过程中所需要研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见,对符合条件的药物研制过程中所需对照品,可予一次性进口。

依据征求意见稿,拟定一次性进口流程图:

思考:征求意见稿来源于《药品进口管理办法》,进口临床试验对照药品的,还需要提供该药品质量标准、出厂检验报告书。收窄对照药品的来源渠道,方便于官方进行监管,但降低办理一次性进口的便捷性及可操作性。


2.9关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告

为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作,CFDA组织制定了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,并于2016318日发布。

现除了“研制过程中所需研究用对照药品一次性进口”的法规尚未敲定,“仿制药质量和疗效一致性评价申报资料格式”指导原则尚未征求意见外,其他相关的核心文件基本出台,申报资料格式应该是类同于之前的CTD格式资料要求,其研究的技术要求也很明确。

思考:

(一)明确参比制剂的选择原则、备案和审核的具体程序、及参比制剂的相关要求。参比制剂的选择原则优先顺序为“先国内再国外、先原研再国际公认”。具体为:首选国内上市的原研药品;‚若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件,也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂;ƒ若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市,可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品

药品生产企业应按照参比制剂的选择原则,自行选择、购买参比制剂,开展先期研究,拟定参比制剂后,报CFDA仿制药质量一致性评价办公室备案,一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的,企业即可开展相关研究工作。

(二)普通口服固体制剂,可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法,评价仿制制剂的质量。在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下,推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。溶出曲线相似性的比较,多采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法。溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂,故部分“中国特色的改制剂、增规格”产品找不到合适的参比制剂,无法进行出曲线测定与比较的研究工作。特别提醒:千万别幻想等待国家公布参比制剂、评价方法后再着手开展研究。

(三)生物等效性研究方法按照研究方法评价效力,其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。溶出度能有效测量药物离开制剂的速度,是最高效快捷的方法,但它经常和体内没有相关性,一味的提高体外溶出度的相似性,加大药物开展的投入,并不能成比例的提高BE的通过率,故人体生物等效性研究仍是仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价的最重要手段。